Nature 系列专题：2018 风湿病领域关键进展等奖项回顾

润肺病应用不可或缺方面年度简介为我们呈现了在依然的 2018 年里所赢得的不可或缺方面，在这些文章里，该应用的主要研究者描述了他们挑选的本年度 3-5 项不可或缺方面，简介了它们的临床制约，以及对当前和未来学术研究的制约。

该年度简介在线刊发于润肺应用法理期刊 Nature Reviews Rheumatology（制约位点 IF：15.661）上，小编将带您置身润肺病应用中间地带方面的精彩内容。

1-风湿热的预防和化疗

2018 年，风湿热猝死的化疗赢得了重大方面，注意到了一种最初由护士为首的叛低血清皮质醇的管理制度工具，并有证据说明了别嘌呤衍生命体意味著比非布司他具有更好的心静脉安全官能。

不可或缺方面：

以护士为为首的医护可以更佳风湿热病症的治果，而且具有成本效益 1

非布司他在风湿热和心静脉传染病病症里应小心谨慎采用 2

IL-1β酶抑制发挥作用剂巴恩斯单抑制可以预防风湿热猝死而不变动血清皮质醇水平 3

风湿热的管理制度要求

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力荐意见

1

医护管理制度人员需给予医护系统官能的资讯，做好病症教育工作

医护管理制度人员采用润肺病学则会血清皮质醇要求开展达标化疗，进而给予有效官能的风湿热管理制度

消除病症对传染病的看法，并向他们给予有关风湿热的官能质、原因、区别、后果和化疗方案的的资讯

2

风险评估风湿热的更为严重持续官能和并发症

风湿热的更为严重持续官能可以通过风湿热石和的假定或影像学上的冲蚀来风险评估

对高血压、糖类尿病、慢官能肾脏传染病、心静脉传染病、肥大等共病应开展筛查和适当化疗

3

设定血清皮质醇浓度的目标

一般病症 6u2009mg/dl

风湿热石和风湿热、冲蚀官能风湿热病症 5 mg/dl

4

开始叛皮质醇化疗

根据假定的并发症选择叛低皮质醇化疗和起始化疗的mg

采用别嘌呤衍生命体作为三线化疗

非布司他化疗同时假定心静脉传染病的病症并不需要小心谨慎

维护病症对意味著在开始叛低皮质醇化疗前夕剧烈引发的风湿热猝死有预防措施，有预防风湿热猝死的拟议

5

天气预报血清皮质醇和溶液皮质醇化疗以在短期内

每月天气预报血清皮质醇，直到在短期内

剧烈的随访病症意味著更容易坚定不移化疗

维护叛皮质醇化疗充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

概述：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-肝细胞降解是 RA 潜在的靶向化疗捷径

即使如此肝细胞降解一直是生命体学的中间地带，但在依然的十年里，我们慢慢认识到肝细胞生命体能量学在通气免疫系统肝细胞功能方面的重要官能。2018 年的程序学术研究已经务实肝细胞降解是类润肺皮肤病的潜在化疗内源性。

如何通过降解来调控病变的呢？比如说我们来看类润肺皮肤病 (RA) 里肝细胞降解通气胶体和免疫系统肝细胞的病变流程，如下示意图所示。己糖类丝氨酸 2 (Hexokinase 2, HK2) 抑制 RA 关节成纤维肝细胞的集滑细胞膜肝细胞的侵袭官能。通过甘油复合器皿 GPR91 吸收的甘油正向肺脏肝细胞的静脉聚合，通过低氧正向位点 1α(HIF1α) 通气静脉肺脏病变 (VEGF) 聚合。单核细胞肝肝细胞里灭活脂质嘌呤丝氨酸 3β(GSK3β) 致使糖类酵解和硝酸转录提高，活官能氧聚合提高，细胞质细胞膜电位提高，细胞质系统官能细胞膜的形成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

不可或缺方面：

成纤维肝细胞的集滑细胞膜肝细胞超糖类酵解，表示大量己糖类丝氨酸 2 (hexokinase 2, HK2)，抑制其侵袭基因型式；阻断 HK2 是一种最初化疗策略 1

通过甘油复合器皿 GPR91 所含的甘油正向肺脏肝细胞的静脉聚合基因型式，通过低氧正向位点 1α抑制静脉肺脏病变分泌，致使迁到、侵袭和静脉萌发提高 2

在类润肺官能皮肤病和冠状动脉传染病里，脂质嘌呤丝氨酸 3β捷径抑制依赖于肝细胞核到细胞质转运锰，肝肝细胞的降解活动提高 3

概述：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 发病程序里微生命体组的发挥作用

结构官能红斑狼疮（SLE）是多器官化脓官能系统传染病的体现，它是由宿主防御捷径的不必要再生和对最理论上的生命合组部分的免疫系统识别激起。在 2018 年，大肠免疫系统和候选病原体的失调扩张踏入 SLE 发病程序里最中间地带的不可或缺方面。

不可或缺方面：

在狼疮易感小鼠和结构官能红斑狼疮 (SLE) 病症亚群里，病原体从肾脏转回到胰脏，意味著涡轮机酪氨酸系统官能遗传的表示和自身抑制体的造成 1

对核糖核酸类体 Ro60 的原始寄生虫共栖互补器皿开展免疫系统触发，可使易感个体造成荷尔蒙化脓官能系统和传染病系统官能的化脓官能系统 2

与高温综合征病症相像，SLE 病症大肠肠胃重要官能有限；相比之下，这两组病症的口腔肠胃合组有很大差异 3

比如说是意味著激起 SLE 发病的致病生命体程序示意示意图：在健康成年人里，大肠天然屏障仅存，由多种特有种合组的大肠肠胃西北面动态适度长时间。引发相比的结构官能红斑狼疮 (SLE) 意味著与大肠肠胃重要官能有限和大肠天然屏障损毁有关，从而致使许多各有不同的肠胃系统官能的免疫系统失调。寄生虫转回到引流腹腔和胰脏可致使烯丙基糖类复合器皿 (AhR) 系统的激活、I 型式酪氨酸 (IFN) 系统官能遗传的表示提高以及自身抑制体的造成。最初大肠定植形成 B 肝细胞纳，并且更容易微生命体群特有种的适度和对涉及化脓官能系统发病内源性的人类自身抑制原的寄生虫直向互补器皿的敏感官能。去除于寄生虫直系互补器皿可以引发自身抑制体（例如核糖核酸类核抑制原 Ro60）的造成。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

概述：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻克天然 Wnt 酶抑制发挥作用剂来优化化疗

Wnt 波形外周捷径是迄今为止用于穿孔质疏松症的合成降解临床的目标。2018 年的学术研究揭示了更多关于内源官能依靠 Wnt 系统官能波形外周的的资讯，包括天然 Wnt 抑制发挥作用程序和最初合成降解波形通路，可以用来借助当前化疗带来的下一场。

不可或缺方面：

内源官能 Wnt 酶抑制发挥作用剂在穿孔里的上调，这意味著是抑制薄片抑制原临床的合成降解发挥作用的游戏平台期原因，也意味著是抑制 Dickkopf 系统官能抑制原 1 临床的有限功效的原因 1-2

Wnt1 波形通路意味著是一种最初低密度脂抑制原复合器皿系统官能抑制原 5 (LRP5) 独立的合成降解捷径 3

依然认为管状氨衍生命体-1-磷酸酯是偶联位点，那时候意味著是抑制吸收化疗的内源性 4

针对开端 Wnt 波形外周的临床带来的下一场有很多：针对低密度脂抑制原复合器皿系统官能抑制原 5 (LRP5) 抑制的 Wnt 发挥发挥作用 (Wnt/LRP5 发挥发挥作用) 的抑制薄片剂化疗的初始mg虽然是合成降解的，但则会引发天然 Wnt 酶抑制发挥作用剂的上调，并在后续相同mg的化疗里被可视。随着时间的推移，这种上调抑制发挥作用了化疗的合成降解发挥作用，致使「化疗游戏平台」。2018 年考虑到了包含 Wnt 发挥发挥作用和管状氨衍生命体-1-磷酸酯波形捷径在内的合成（或半合成）波形捷径。这些捷径是否受到天然 Wnt 酶抑制发挥作用剂上调的容许唯不清楚。攻克 Wnt 酶抑制发挥作用剂上调的其他工具是阻断多种酶抑制发挥作用剂或带入无化疗期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

概述：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-针对官能 JAK 酶抑制发挥作用剂黄金时代的到来

Janus 丝氨酸（JAK）酶抑制发挥作用剂（jakinibs）通过大量病变靶向三角洲波形外周，可有效官能化疗化脓官能系统官能传染病和润肺官能传染病。那时候已经研发出最初 JAK 酶抑制发挥作用剂，可以针对官能抑制发挥作用个体 JAK 肝细胞捷径，拥有更窄病变对光，但这些酶抑制发挥作用剂与现有药器皿相比如何？

不可或缺方面：

Filgotinib 是一种 JAK1 针对官能酶抑制发挥作用剂，在银屑病皮肤病的化疗里显著，且从未意想不到的安全官能问题 1

对乙酰氨基酚类抑制炎药无效的强直官能脊柱炎病症运用于 Filgotinib 显著 2

2 个 III 期临床实验确实针对官能 JAK1-upadacitinib 在 RA 里的有效官能官能 3-4

概述：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇